Num mundo de estilos de vida em mudança e novas descobertas de doenças, os medicamentos peptídicos proporcionam um raio de esperança para as pessoas. Os medicamentos peptídicos são biologicamente ativos e menos tóxicos que outros medicamentos. Possuem ampla utilização terapêutica, por exemplo, em oncologia, doenças cardiovasculares, diabéticas, doenças ósseas, etc. Porém, devido ao seu alto peso molecular e características físico-químicas, a síntese de fármacos peptídicos é complexa. Leva à formação de subprodutos e outras impurezas que podem afetar a segurança do medicamento. Aqui, discutiremos medicamentos peptídicos cíclicos e seu perfil de impurezas. Este blog é o segundo da série Peptide.
Vamos primeiro discutir-
Medicamentos peptídicos cíclicos e sua importância
Os peptídeos cíclicos são uma classe de moléculas que têm atraído atenção significativa no desenvolvimento de medicamentos devido às suas propriedades únicas, incluindo alta estabilidade, especificidade do alvo, maior potência e permeabilidade celular. Peptídeos cíclicos são cadeias polipeptídicas com estrutura de anel cíclico que consiste em 5-14 aminoácidos com peso molecular de cerca de 500 a 2000 Da. A estrutura do anel pode ser formada ligando uma extremidade do peptídeo e a outra com uma ligação amida, ou outras ligações quimicamente estáveis, como lactona, éter, tioéter, dissulfeto e assim por diante.
A ciclização da sequência peptídica ajuda a ligar-se mais eficientemente aos seus respectivos receptores. A estrutura cíclica dos peptídeos fornece uma grande área superficial para interação com o sítio alvo. Os medicamentos peptídicos cíclicos são imunes à hidrólise enzimática, pois não possuem extremidades amino e carboxila livres, melhorando assim sua estabilidade. Normalmente, os péptidos cíclicos apresentam melhor actividade biológica em comparação com os seus homólogos lineares devido à estrutura conformacional, permitindo assim a ligação melhorada às moléculas alvo ou a selectividade pelo receptor.
Alguns medicamentos peptídicos cíclicos incluem Daptomicina, Telavancina, Dalbavancina, Lanreotida, Octreotide, Linaclotídeo, Plecanatida, Romidepsina, Vasopressina, Oxitocina e Calcitonina. Muitos medicamentos peptídicos cíclicos são de fontes naturais como ciclosporina A, Bactenecina, Lactociclina e muito mais. No entanto, medicamentos peptídicos cíclicos sintéticos de bioengenharia estão se tornando comuns agora.
Como você sintetiza peptídeos cíclicos?
A síntese de peptídeos cíclicos envolve a síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS). Neste método, a síntese de peptídeos ocorre linearmente, imobilizados em um grânulo de resina com um ligante dissulfeto ou outras ligações quimicamente estáveis, como lactona, éter e tioéter. Após a formação do peptídeo linear, possíveis grupos protetores são clivados e os peptídeos são liberados pela adição de uma base. Além disso, a desprotonação do grupo tiol N-terminal atinge o ligante dissulfeto entre o peptídeo e a resina na ciclização intramolecular, dando o peptídeo cíclico desejado.
No geral, a síntese de peptídeos cíclicos requer um controle cuidadoso dos grupos protetores, dos reagentes de acoplamento e das condições de reação para garantir altos rendimentos e pureza.
Técnicas para Síntese de Peptídeos Cíclicos
A preparação de compostos peptídicos cíclicos utiliza várias técnicas:
• química combinatória
• síntese de novo.
• ciclização mediada por ligação quimiosseletiva
Dependendo da ciclização, os métodos para sintetizar peptídeos cíclicos são cabeça-cauda, cadeia lateral-cadeia lateral, cadeia cabeça-lateral e cadeia lateral-cauda. A ciclização dos aminoácidos da cadeia lateral ocorre com a formação de pontes dissulfeto entre a cisteína. Além disso, a ciclização de estrutura a estrutura ocorre pela formação de ligações amida entre resíduos de aminoácidos N-terminais e C-terminais.
Além disso, existem outros peptídeos cíclicos, como peptídeos bicíclicos/tricíclicos e peptídeos cíclicos grampeados. Os peptídeos bicíclicos são inibidores enzimáticos eficazes e os peptídeos grampeados facilitam a penetração das células peptídicas e usam reticulantes para melhorar as propriedades físico-químicas.
Impurezas em medicamentos peptídicos cíclicos
As impurezas podem surgir da síntese de peptídeos cíclicos. As impurezas relacionadas à API são truncamentos, modificações de grupos funcionais, inserção ou deleção de aminoácidos, oxidações ou redução de grupos funcionais, agregados e desproteção incompleta. Os meios cromatográficos utilizados na purificação e os solventes também podem contribuir para a geração de impurezas em medicamentos peptídicos cíclicos. Os produtos de degradação ocorrem devido a alterações no medicamento armazenado por muito tempo ou exposição à luz, temperatura, água ou reação a excipientes. Para garantir a segurança e eficácia dos medicamentos peptídicos cíclicos, é importante controlar e minimizar as impurezas durante os processos de síntese e purificação.
Impurezas peptídicas gerais como impureza N-Ac, desamidação em Gln, resíduos Asn, desamidação no terminal C, impureza trissulfeto, resíduo Cyanoalanice @ Asn, des-Gly e endo-Gly dos aminoácidos terminais são comuns em peptídeos cíclicos também. A degradação e outros peptídeos truncados também são uma classe importante de impurezas nesses peptídeos cíclicos.
Além do tipo de impurezas descrito acima, outras impurezas, como dímeros paralelos e antiparalelos, são frequentemente formadas em peptídeos cíclicos.
- Seq: Cys(1)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys(6)-Pro-Arg-Gly-CONH2 (ligação de enxofre entre cisteínas)
- Dímeros paralelos: 1,1', 6,6'
- Dímeros antiparalelos: 1,6',1',6
- Seq: H-Asn-Asp-Glu-Cys(4)-Glu-Leu-Cys(7)-Val-Asn-Val-Ala-Cys(12)-Thr-Gly-Cys(15)-Leu-OH(4-12), (7-15)-bis(disulfide)
- Dímeros paralelos: 4,4', 7,7', 12,12', 15,15';
- Dímeros antiparalelos: 4,7',4',7, 12,15', 12',15; ou 4,12',4',12,7,15',7',15 ou 4,15',4',15, 7,12',7',12
- Seq: H-Cys(1)-Cys(2)-Glu-Tyr-Cys(5)-Cys(6)-Asn-Pro-Ala-Cys(10)-Thr-Gly-Cys(13)-Tyr- OH (3 pontes dissulfeto entre 1-6, 2-10 e 5-13 de cisteínas)
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