Ibrutinib

Algemene informatie

Ibrutinib-onzuiverheden en Ibrutinib

Daicel Pharma synthetiseert meer dan vijftien hoogwaardige Ibrutinib-onzuiverheden, zoals (S)-Ibrutinib, 4-Hydroxy Ibrutinib, IBR Diamine-onzuiverheid, Ibrutinib-acetyl-onzuiverheid, Ibrutinib-amine-onzuiverheid, Ibrutinib-chloor-onzuiverheid, Ibrutinib-methoxy-onzuiverheid, IBT6A-adduct en meer, cruciaal in het bepalen van de kwaliteit, stabiliteit en biologische veiligheid van het actieve farmaceutische ingrediënt, Ibrutinib. Bovendien biedt Daicel Pharma aangepaste synthese van ibrutinib-onzuiverheden en levert deze wereldwijd.

Ibrutinib [CAS: 936563-96-1] is een medicijn dat wordt gebruikt om B-celmaligniteiten te behandelen door selectief het enzym Bruton's tyrosinekinase (BTK) te remmen. Het is een antineoplastisch middel. Het is in ontwikkeling voor de behandeling van verschillende hematologische maligniteiten.

Ibrutinib: gebruik en commerciële beschikbaarheid 

Ibrutinib behandelt verschillende aandoeningen bij volwassen patiënten, waaronder macroglobulinemie van Waldenström, chronische lymfatische leukemie of klein lymfocytisch lymfoom, mantelcellymfoom en lymfoom in de marginale zone bij patiënten die systemische therapie nodig hebben en die eerder ten minste één anti-CD20-gebaseerde therapie hebben gekregen. Het behandelt ook chronische graft-versus-host-ziekte bij patiënten na eerder falen van een of meer lijnen van systemische therapie. Het medicijn is verkrijgbaar in de vorm van capsules en tabletten onder de handelsnaam Imbruvica.

Ibrutinib-structuur en werkingsmechanisme

De chemische naam van Ibrutinib is 1-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-1-yl]-1-piperidinyl]- 2-propeen-1-een. De chemische formule is C₂₅H₂₄N₆O₂ en het molecuulgewicht is ongeveer 440.5 g/mol.

Ibrutinib is een remmer van kleine moleculen die zich richt op Bruton's tyrosinekinase (BTK). Het werkt door zich covalent te binden aan een cysteïneresidu in de BTK-actieve plaats, wat leidt tot remming van de enzymatische activiteit van BTK. BTK speelt een signalerende rol in B-celantigeenreceptor (BCR) en cytokinereceptorroutes, essentieel voor B-celhandel, chemotaxis en adhesie.

Ibrutinib onzuiverheden en synthese

Ibrutinib-onzuiverheden zijn van drie soorten: procesgerelateerd, afbraak en diversen. Tijdens het synthetiseren worden procesgerelateerde onzuiverheden gevormd¹ en zuiveringsproces en kan reagentia, bijproducten en niet-gereageerde uitgangsmaterialen omvatten. Afbraak onzuiverheden² het gevolg zijn van de instabiliteit van Ibrutinib tijdens opslag of onder specifieke omstandigheden zoals hitte, licht of vocht. Diverse onzuiverheden passen niet in de andere categorieën, zoals anorganische zouten of restoplosmiddelen. Een voorbeeld van een procesgerelateerde onzuiverheid is N-Desmethyl Ibrutinib, terwijl een gehydrolyseerd product van Ibrutinib een afbraakonzuiverheid is. De aanwezigheid van onzuiverheden kan de veiligheid, kwaliteit en effectiviteit van geneesmiddelen beïnvloeden. Dus om onzuiverheden tijdens de synthese en zuivering van ibrutinib te minimaliseren, is een grondige analyse en karakterisering van het eindproduct noodzakelijk om de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel te waarborgen.

Daicel biedt een analysecertificaat (CoA) van een cGMP-conforme analytische faciliteit voor meer dan vijftien Ibrutinib-onzuiverheidsstandaarden, waaronder (S)-Ibrutinib, 4-Hydroxy Ibrutinib, IBR Diamine-onzuiverheid, Ibrutinib-acetyl-onzuiverheid, Ibrutinib-amine-onzuiverheid, Ibrutinib-chloor onzuiverheid, Ibrutinib methoxy-onzuiverheid, IBT6A-adduct en meer. Het CoA bevat volledige karakteriseringsgegevens, zoals 1H NMR, 13C NMR, IR, MASS³en HPLC-zuiverheid. Op verzoek bieden wij ook 13C-DEPT en CHN aan. Tevens geven wij bij oplevering een compleet karakteriseringsrapport.

Daicel heeft de technologie en expertise om elk onbekend Ibrutinib-onzuiverheids- of afbraakproduct te bereiden. Het bedrijf levert ook gelabelde verbindingen om de werkzaamheid van generieke Ibrutinib te kwantificeren. Daicel biedt zeer zuivere brutinib Metabolite-PCI-45227 – D5, Ibrutinib-D5, dit zijn deuterium-gelabelde standaarden van Ibrutinib voor bioanalytisch onderzoek en BA/BE-onderzoeken met het percentage isotoopgegevens in CoA.