Dans un monde où les modes de vie changent et où de nouvelles maladies sont découvertes, les médicaments peptidiques offrent une lueur d’espoir aux gens. Les médicaments peptidiques sont biologiquement actifs et moins toxiques que les autres médicaments. Ils ont une large utilisation thérapeutique, par exemple en oncologie, dans les maladies cardiovasculaires, diabétiques, osseuses, etc. Cependant, en raison de leur poids moléculaire élevé et de leurs caractéristiques physicochimiques, la synthèse des médicaments peptidiques est complexe. Cela conduit à la formation de sous-produits et d’autres impuretés pouvant affecter la sécurité du médicament. Ici, nous discuterons des médicaments peptidiques cycliques et de leur profil d’impuretés. Ce blog est le deuxième de la série Peptide.
Discutons d'abord-
Médicaments peptidiques cycliques et leur importance
Les peptides cycliques sont une classe de molécules qui ont suscité une attention particulière dans le développement de médicaments en raison de leurs propriétés uniques, notamment une stabilité élevée, une spécificité de cible, une puissance améliorée et une perméabilité cellulaire. Les peptides cycliques sont des chaînes polypeptidiques ayant une structure cyclique composée de 5 à 14 acides aminés avec un poids moléculaire d'environ 500 à 2000 XNUMX Da. La structure cyclique peut être formée en liant une extrémité du peptide et l'autre avec une liaison amide, ou d'autres liaisons chimiquement stables telles que la lactone, l'éther, le thioéther, le disulfure, etc.
La cyclisation des séquences peptidiques aide à se lier plus efficacement à leurs récepteurs respectifs. La structure cyclique des peptides offre une grande surface d'interaction avec le site ciblé. Les médicaments peptidiques cycliques sont imperméables à l’hydrolyse enzymatique car ils n’ont pas d’extrémités amino et carboxyle libres, améliorant ainsi leur stabilité. Habituellement, les peptides cycliques présentent une meilleure activité biologique par rapport à leurs homologues linéaires en raison de la structure conformationnelle, permettant ainsi une liaison améliorée vers les molécules cibles ou la sélectivité du récepteur.
Certains médicaments peptidiques cycliques comprennent Daptomycine, Telavancin, Dalbavancin, Lanréotide, Octréotide, Linaclotide, Plécanatide, Romidepsine, Vasopressine, L'ocytocineet Calcitonine. De nombreux médicaments peptidiques cycliques proviennent de sources naturelles comme la cyclosporine A, la bactènecine, la lactocycline, etc. Cependant, les médicaments à base de peptides cycliques synthétiques issus de la bio-ingénierie deviennent désormais courants.
Comment synthétiser des peptides cycliques ?
La synthèse des peptides cycliques implique la synthèse peptidique en phase solide (SPPS). Dans cette méthode, la synthèse peptidique se produit de manière linéaire, immobilisée sur une bille de résine avec un lieur disulfure ou d'autres liaisons chimiquement stables telles que la lactone, l'éther et le thioéther. Après la formation du peptide linéaire, les éventuels groupes protecteurs sont clivés et les peptides sont libérés par l'ajout d'une base. De plus, la déprotonation du groupe thiol N-terminal frappe le lieur disulfure entre le peptide et la résine lors d'une cyclisation intramoléculaire, donnant le peptide cyclique souhaité.
Dans l’ensemble, la synthèse de peptides cycliques nécessite un contrôle minutieux des groupes protecteurs, des réactifs de couplage et des conditions de réaction pour garantir des rendements et une pureté élevés.
Techniques de synthèse de peptides cycliques
La préparation de composés peptidiques cycliques fait appel à diverses techniques :
• chimie combinatoire
• synthèse de novo.
• cyclisation chimiosélective médiée par ligature
En fonction de la cyclisation, les méthodes de synthèse des peptides cycliques sont tête-à-queue, chaîne latérale à chaîne latérale, chaîne tête à chaîne latérale et chaîne latérale à queue. La cyclisation des acides aminés de la chaîne latérale se produit avec la formation de ponts disulfure entre la cystéine. En outre, la cyclisation de squelette à squelette s'effectue par formation de liaisons amide entre les résidus d'acides aminés N-terminaux et C-terminaux.
De plus, il existe d'autres peptides cycliques comme les peptides bicycliques/tricycliques et les peptides cycliques agrafés. Les peptides bicycliques sont des inhibiteurs d'enzymes efficaces et les peptides agrafés facilitent la pénétration des cellules peptidiques et utilisent des agents de réticulation pour améliorer les propriétés physicochimiques.
Impuretés dans les médicaments peptidiques cycliques
Des impuretés peuvent provenir de la synthèse de peptides cycliques. Les impuretés liées à l'API sont les troncatures, les modifications de groupes fonctionnels, l'insertion ou la suppression d'acides aminés, les oxydations ou la réduction de groupes fonctionnels, les agrégats et la déprotection incomplète. Les milieux chromatographiques utilisés dans la purification et les solvants peuvent également contribuer à la génération d'impuretés dans les médicaments peptidiques cycliques. Les produits de dégradation se produisent en raison de modifications du produit médicamenteux stocké pendant une longue période ou d'une exposition à la lumière, à la température, à l'eau ou d'une réaction aux excipients. Pour garantir la sécurité et l’efficacité des médicaments peptidiques cycliques, il est important de contrôler et de minimiser les impuretés pendant les processus de synthèse et de purification.
Les impuretés peptidiques générales telles que l'impureté N-Ac, la désamidation au niveau de Gln, les résidus Asn, la désamidation à l'extrémité C-terminale, l'impureté trisulfure, le résidu Cyanoalanice @ Asn, les-Gly et endo-Gly des acides aminés terminaux sont courantes dans les peptides cycliques. aussi. La dégradation et autres peptides tronqués constituent également une classe majeure d'impuretés dans ces peptides cycliques.
Outre les types d'impuretés décrits ci-dessus, d'autres impuretés telles que les dimères parallèles et antiparallèles sont souvent formées dans les peptides cycliques.
- Seq : Cys(1)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys(6)-Pro-Arg-Gly-CONH2 (liaison soufre entre cystéines)
- Dimères parallèles : 1,1', 6,6'
- Dimères anti-parallèles : 1,6',1',6
- Seq: H-Asn-Asp-Glu-Cys(4)-Glu-Leu-Cys(7)-Val-Asn-Val-Ala-Cys(12)-Thr-Gly-Cys(15)-Leu-OH(4-12), (7-15)-bis(disulfide)
- Dimères parallèles : 4,4', 7,7', 12,12', 15,15' ;
- Dimères anti-parallèles : 4,7',4',7, 12,15', 12',15 ; ou 4,12',4',12,7,15',7',15 ou 4,15',4',15, 7,12',7',12
- Séq : H-Cys(1)-Cys(2)-Glu-Tyr-Cys(5)-Cys(6)-Asn-Pro-Ala-Cys(10)-Thr-Gly-Cys(13)-Tyr- OH (3 ponts disulfure entre 1-6, 2-10 et 5-13 de cystéines)
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