أهمية الببتيدات الحلقية ودور الشوائب
أدوية الببتيد الحلقية وأهميتها
الببتيدات الحلقية هي فئة من الجزيئات التي حظيت باهتمام كبير في تطوير الأدوية بسبب خصائصها الفريدة ، بما في ذلك الثبات العالي ، والخصوصية المستهدفة ، والفعالية المعززة ، ونفاذية الخلية. الببتيدات الحلقية عبارة عن سلاسل متعددة الببتيد تأخذ بنية حلقة دورية تتكون من 5-14 حمضًا أمينيًا بوزن جزيئي يتراوح من 500 إلى 2000 دا. يمكن تشكيل بنية الحلقة عن طريق ربط أحد طرفي الببتيد والآخر برابطة أميد ، أو روابط أخرى مستقرة كيميائيًا مثل اللاكتون ، والإيثر ، والثيوثير ، وثاني كبريتيد ، وما إلى ذلك.
يساعد تحليل تسلسل الببتيد على الارتباط بشكل أكثر كفاءة مع المستقبلات الخاصة بكل منهما. يوفر الهيكل الدوري للببتيدات مساحة كبيرة للتفاعل مع الموقع المستهدف. عقاقير الببتيد الحلقية منيعة ضد التحلل الأنزيمي لأنها لا تحتوي على نهايات أمينية وكربوكسيلية حرة ، وبالتالي تحسين استقرارها. عادةً ، تُظهر الببتيدات الحلقية نشاطًا بيولوجيًا أفضل مقارنةً بنظيراتها الخطية بسبب البنية التوافقية ، وبالتالي السماح بالارتباط المعزز تجاه الجزيئات المستهدفة أو الانتقائية بواسطة المستقبل.
تشمل بعض أدوية الببتيد الحلقية دابتوميسين، تيلافانسين ، دالبافانسين ، لانريوتيد, Octreotide, Linaclotide, بليكاناتيدروميدبسين فاسوبريسين, الأوكسيتوسينو الكالسيتونين. تأتي العديد من أدوية الببتيد الحلقية من مصادر طبيعية مثل السيكلوسبورين أ وباكتينيسين ولاكتوسيكليسين وغير ذلك. ومع ذلك ، فإن عقاقير الببتيد الحلقية الاصطناعية المهندسة حيوياً أصبحت شائعة الآن.
كيف تقوم بتصنيع الببتيدات الحلقية؟
يتضمن تخليق الببتيدات الحلقية تخليق الببتيد في المرحلة الصلبة (SPPS). في هذه الطريقة ، يحدث تخليق الببتيد خطيًا ، مثبتًا على حبة راتينج مع رابط ثاني كبريتيد أو روابط أخرى مستقرة كيميائيًا مثل اللاكتون والإيثر والثيوثير. بعد تكوين الببتيد الخطي ، يتم شق مجموعات الحماية المحتملة ، ويتم إطلاق الببتيدات عن طريق إضافة قاعدة. علاوة على ذلك ، فإن نزع مجموعة ثيول N-terminal يضرب رابط ثنائي الكبريتيد بين الببتيد والراتنج في الدورة الجزيئية ، مما يعطي الببتيد الدوري المطلوب.
بشكل عام ، يتطلب تصنيع الببتيدات الحلقية تحكمًا دقيقًا في مجموعات الحماية ، وكواشف الاقتران ، وظروف التفاعل لضمان إنتاجية عالية ونقاء.
تقنيات تخليق الببتيدات الحلقية
يستخدم تحضير مركبات الببتيد الحلقية تقنيات مختلفة: • الكيمياء التوافقية • دي نوفو التوليف. • التدوير الانتقائي الكيميائي بوساطة الربط
اعتمادًا على التدوير ، فإن طرق تصنيع الببتيدات الحلقية هي من الرأس إلى الذيل ، ومن جانب إلى سلسلة من جانب إلى سلسلة ، ومن رأس إلى جانب سلسلة ، ومن سلسلة إلى جانب سلسلة. يحدث تحلل الأحماض الأمينية ذات السلسلة الجانبية مع تكوين جسر ثنائي كبريتيد بين السيستين. علاوة على ذلك ، فإن الدوران من العمود الفقري إلى العمود الفقري يكون عن طريق تكوين رابطة أميد بين مخلفات الأحماض الأمينية الطرفية N و C- الطرفية.
علاوة على ذلك ، هناك الببتيدات الحلقية الأخرى مثل الببتيدات ثنائية الحلقات / ثلاثية الحلقات والببتيدات الحلقية. الببتيدات ثنائية الحلقات هي مثبطات إنزيم فعالة ، كما أن الببتيدات المدببة تسهل اختراق خلايا الببتيد وتستخدم الروابط المتقاطعة لتحسين الخصائص الفيزيوكيميائية.
الشوائب في أدوية الببتيد الحلقية
قد تنشأ الشوائب من تخليق الببتيدات الحلقية. الشوائب المتعلقة بواجهة برمجة التطبيقات هي عمليات اقتطاع ، وتعديلات جماعية وظيفية ، وإدخال أو حذف أحماض أمينية ، وأكسدة أو تقليل المجموعات الوظيفية ، والركام ، وعدم اكتمال الحماية. قد تساهم الوسائط الكروماتوغرافية المستخدمة في التنقية والمذيبات أيضًا في توليد الشوائب في عقاقير الببتيد الحلقية. تحدث منتجات التحلل بسبب التغيرات في المنتج الدوائي المخزن لفترة طويلة أو التعرض للضوء أو درجة الحرارة أو الماء أو التفاعل مع السواغات. لضمان سلامة وفعالية عقاقير الببتيد الحلقية ، من المهم التحكم في الشوائب وتقليلها أثناء عمليات التخليق والتنقية.
شوائب الببتيد العامة مثل شوائب N-Ac ، إزالة الوسط في Gln ، بقايا Asn ، deamidation في C-terminus ، شوائب trisulfide ، بقايا Cyanoalanice @ Asn ، des-Gly و endo-Gly من الأحماض الأمينية الطرفية شائعة في الببتيدات الحلقية أيضاً. يعد التحلل والببتيدات المقطوعة الأخرى أيضًا فئة رئيسية من الشوائب في هذه الببتيدات الحلقية.
بصرف النظر عن نوع الشوائب الموصوفة أعلاه ، غالبًا ما تتشكل الشوائب الأخرى مثل الثنائيات المتوازية والمضادة الموازية في الببتيدات الحلقية.
- Seq: Cys (1) -Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys (6) -Pro-Arg-Gly-CONH2 (ارتباط الكبريت بين السيستين)
- ثنائيات موازية: 1,1،6,6 '، XNUMX،XNUMX'
- الثنائيات المضادة الموازية: 1,6،1 '، 6' ، XNUMX
- Seq: H-Asn-Asp-Glu-Cys(4)-Glu-Leu-Cys(7)-Val-Asn-Val-Ala-Cys(12)-Thr-Gly-Cys(15)-Leu-OH(4-12), (7-15)-bis(disulfide)
- ثنائيات موازية: 4,4،7,7 '، 12,12،15,15'، XNUMX،XNUMX '، XNUMX،XNUMX' ؛
- ثنائيات موازية موازية: 4,7،4 '، 7' ، 12,15 ، 12 ، 15 '، 4,12' ، 4 ؛ أو 12,7,15،7 '، 15'، 4,15،4،15 '، 7,12'، 7 or 12،XNUMX '، XNUMX'، XNUMX، XNUMX،XNUMX '، XNUMX'، XNUMX
- Seq: H-Cys (1) -Cys (2) -Glu-Tyr-Cys (5) -Cys (6) -Asn-Pro-Ala-Cys (10) -Thr-Gly-Cys (13) -Tyr- OH (3 جسور ثاني كبريتيد بين 1-6 و 2-10 و 5-13 من السيستين)
